Potentieel medicijn om toxoplasmose-infectie te stoppen

Recente studies ondersteund door de expertise van EMBL Grenoble op het gebied van structurele biologie hebben Altiratinib geïdentificeerd als een potentieel medicijn om toxoplasmose-infectie te stoppen en hebben behandelingsopties tegen malaria geopend.

TGondii_final_1000x600
Structuur van Altiratinib (weergegeven in lichtblauw), hier getoond binding aan het PRP4-kinase-eiwit in de cellen van parasiet Toxoplasma gondii. Credits: Christopher Swale/IAB, Isabel Romero Calvo/EMBL, Adobe Stock Images.

Toxoplasma gondii, Plasmodium falciparum, Cryptosporidium – deze parasieten van de Apicomplexa-familie, respectievelijk verantwoordelijk voor toxoplasmose, malaria en cryptosporidiose – zijn nog steeds een groot probleem voor de volksgezondheid. Er zijn maar weinig effectieve medicijnen beschikbaar, waarvan er vele ernstige bijwerkingen hebben, en mensen met een onderdrukt immuunsysteem zijn bijzonder vatbaar voor toxoplasmose. Geneesmiddelenresistentie voegt een extra niveau van complexiteit toe, met name in het geval van malaria, een ziekte die wereldwijd een groot aantal sterfgevallen veroorzaakt.

Om deze problemen aan te pakken, heeft het Institute of Advanced Biosciences (IAB) in samenwerking met EMBL Grenoble een strategie voor herbestemming van geneesmiddelen geleid, gericht op de parasiet Toxoplasma gondii. De studie was gericht op het identificeren van een potentieel medicijnmolecuul dat zou kunnen worden hergebruikt om het infectiemechanisme te stoppen, door een grote bibliotheek van reeds goedgekeurde medicijnen te screenen.

Deze studie, gepubliceerd in Science Translational Medicine, werpt licht op hoe Altiratinib – een medicijn dat momenteel wordt gebruikt om glioblastoom te behandelen – perfect bindt aan een T. gondii-eiwit genaamd PRP4-kinase, waardoor wordt voorkomen dat de parasiet zich in het menselijk lichaam verspreidt.

MASSIF-1, de perfecte match

Mohamed-Ali Hakimi, een onderzoeker bij het IAB en corresponderende auteur van de studie, werkt al meer dan 20 jaar met zijn team aan T. gondii, van het herprogrammeren van de seksuele stadia tot het bestuderen van interacties tussen gastheer en ziekteverwekker en het zoeken naar effectieve medicijnen.

Profiterend van een langdurige samenwerking met EMBL Grenoble-onderzoeker Matthew Bowler over verschillende aspecten van deze ziekteverwekker en zijn interacties met de gastheer, en van de complementariteit van expertises tussen IAB en EMBL Grenoble, begonnen Hakimi en Bowler onderzoeken naar beschikbare geneesmiddelen die kunnen worden hergebruikt om de infectiemechanismen van de parasiet te blokkeren.

De expertise van EMBL Grenoble op het gebied van structureel biologisch onderzoek en wetenschappelijke diensten is bijzonder cruciaal geweest in deze strategie voor herbestemming van geneesmiddelen. Altijd in de voorhoede van technologische ontwikkelingen om processen in kristallografie en structuurbepaling te automatiseren, biedt EMBL Grenoble instrumenten en faciliteiten die bijzonder nuttig zijn voor grootschalige medicijnscreening, zoals de High-Throughput Crystallisation Facility (HTX) en de volledig geautomatiseerde bundellijn MASSIF-1 gezamenlijk beheerd door EMBL en de ESRF.

“Het voordeel van MASSIF-1 is dat we de informatie extreem snel en gemakkelijk kunnen krijgen. Jaren geleden zou het verkrijgen van een enkele structuur het werk zijn van een proefschrift of een veel langer project. Christopher Swale, postdoctoraal onderzoeker bij IAB en eerste auteur van deze publicatie, gebruikte de HTX-technologie en MASSIF-1 bij EMBL Grenoble en verkreeg binnen twee weken de eerste structuur van het doelenzym dat laat zien waar het medicijn bindt, “zei Matthew Bowler , beamline-wetenschapper die verantwoordelijk is voor MASSIF-1 en een van de auteurs van de publicatie.

De snelheid van de geautomatiseerde processen van de wetenschappelijke diensten van EMBL stelt onderzoekers in staat om verschillende experimentele omstandigheden uit te proberen en instellingen te optimaliseren. “Dankzij deze samenwerking met EMBL-experts gaan we over de technische en technologische grenzen heen. We hebben ook verrijkende uitwisselingen over biologische kwesties om te zien hoe we verbeteringen kunnen aanbrengen, “zei Hakimi.

De perfecte pasvorm vinden tegen Toxoplasma gondii

In deze studie identificeerden de onderzoekers niet alleen Altiratinib als een potentiële blokker van de infectie van de parasiet, maar verkregen ze ook een 3D-structuur met hoge resolutie die laat zien hoe het medicijn zich bindt aan het PRP4-kinase-eiwit van T. gondii.

De toegevoegde waarde van het identificeren waar het medicijn precies bindt aan het pathogeen-eiwit ligt in het mogelijk maken van vergelijkingen met hoe het bindt aan de vergelijkbare versie van het eiwit bij mensen en of het zijn functie op dezelfde manier zou beïnvloeden. Deze ‘affiniteitsselectiviteit’ van het medicijn op de ziekteverwekker versus het menselijke doelwit is vooral belangrijk om specifiek op de ziekteverwekker te richten en ernstige bijwerkingen bij mensen te voorkomen bij het toedienen van het medicijn.

In het geval van Altiratinib bevestigt de studie dat het molecuul een betere affiniteitsselectiviteit heeft op T. gondii PRP4-kinase dan op het menselijke PRP4-kinase. Dit enzym is betrokken bij het RNA-splitsingsmechanisme – een belangrijke stap in genexpressie waarbij specifieke segmenten van RNA’s worden verwijderd zodat de cel de nodige informatie kan behouden om eiwitten te produceren. Simpel gezegd, het verstoren van de splitsingsfunctie in de parasiet stopt het infectieproces.

Behandelingsopties tegen malaria identificeren

Deze ontdekking opent effectieve antiparasitaire medicamenteuze behandelingsopties tegen T. gondii, en bij uitbreiding tegen andere apicomplexan-parasieten, waaronder Plasmodium falciparum, die malaria veroorzaakt. Hoewel Altiratinib minder effectief is tegen P. falciparum, zou het kunnen worden gecombineerd met het molecuul TCMDC-135051, waarvan is vastgesteld dat het zich op hetzelfde kinase richt door een onderzoeksteam van het Medicines for Malaria Venture (MMV) consortium en dat momenteel in klinische proeven wordt uitgevoerd.

In deze studie realiseerden IAB-onderzoekers zich via simulaties dat hoewel Altiratinib en TCMDC-135051 zich aan hetzelfde doelwit binden, ze verschillende werkingsmechanismen hebben. Dit zou de mogelijkheid kunnen openen om een ​​behandeling met twee therapieën te ontwikkelen om resistentie tegen geneesmiddelen bij malaria tegen te gaan.

Onderzoekers van IAB en EMBL Grenoble zullen blijven werken aan strategieën voor herbestemming van geneesmiddelen tegen deze parasieten. Verdere experimenten zullen profiteren van een nieuwe configuratie van de MASSIF-1-bundellijn met de CrystalDirect-technologie, waardoor experimenten op kamertemperatuur volledig kunnen worden geautomatiseerd. Deze nieuwe modaliteit, die moeilijk handmatig uit te voeren is, zou extra aanwijzingen kunnen geven voor mogelijke medicamenteuze behandelingen.

In de context van het nieuwe EMBL-programma ‘Molecules to Ecosystems’, verlegt EMBL Grenoble de grenzen van structurele biologietechnologie, onderzoek en diensten met een sterke focus op infectiebiologie en medicijnontwikkeling.

Bron artikel(en)
Altiratinib blokkeert de ontwikkeling van Toxoplasma gondii en Plasmodium falciparum door zich selectief te richten op een spliceosoomkinase
Swale C., et al.
Science Translational Medicine (3 augustus 2022)
- Advertisement -